这家 RNAi 企业被 MNC 盯上！5 笔交易，总金额超 60 亿美元
11 月 22 日，Arrowhead 宣布与 GSK 达成合作，将治疗 NASH 的 RNAi 疗法 ARO-HSD 大中华区以外权益授权给 GSK，获得首付款 1.2 亿美元 + 临床里程碑付款 1.3 亿美元 + 商业里程碑 7.8 亿美元，总金额达到 10.3 亿美元。
来自：企业官网
近期，RNAi 领域交易活跃，诺和诺德日前刚刚以 33 亿美元大手笔收购 RNAi 明星公司 Dicerna，诺华被传可能收购另一明星公司 Alnylam，本周 GSK 又以总额超 10 亿美元引进 Arrowhead 的 RNAi 疗法。
Arrowhead 是一家领先的 RNAi 技术公司，专注于通过基因沉默技术来解决临床上难以解决的疾病。通过领先的 RNA 干扰技术以及递送技术，Arrowhead 开发的疗法可带来迅速、深度、持续的基因敲除。Arrowhead 已经与多家跨国药企达成合作，包括武田、强生、GSK、安进等。
Arrowhead 研发管线
来自：企业官网
本次与 GSK 达成合作的 ARO-HSD 是一种靶向 HSD17B13 的研究性 RNAi 疗法，目前这一疗法正在 1/2 期临床（NCT04202354）的 74 名入组者中进行评估，初步结果显示，ARO-HSD 在所有患者中剂量依赖性降低 HSD17B13 的 mRNA 水平，剂量为 200 mg 时，mRNA 水平降低超过 90%；在 18 名接受治疗的患者中，9 名患者观察到肝脏脂肪水平下降，下降幅度为 4%-41%。
深度合作强生：乙肝、NASH 以及两款未披露靶点疗法
强生是 Arrowhead 合作最深入的企业。两家公司最初在 2018 年 10 月达成合作，涉及治疗乙肝的 RNAi 疗法 ARO-HBV（新代号：JNJ-3989）以及最多 3 款强生选定靶标的 siRNA 疗法。
在这笔交易中，Arrowhead 可获得的潜在总额高达 37 亿美元，包括 1.75 亿美元首付款、7500 万美元股权投资以及高达 16 亿美元的 HBV 里程碑付款，和最多 3 个额外靶点药物合作协议的股权和里程碑付款约 19 亿美元。
JNJ-73763989（JNJ-3989，ARO-HBV），治疗乙肝
JNJ-3989 是一款皮下给药 siRNA 疗法，旨在与其他直接抗病毒药物联用靶向乙肝病毒（HBV）RNA，减少病毒蛋白，从而实现乙肝患者的功能性治愈。今年 7 月，JNJ-3989 在中国被 CDE 纳入突破性疗法程序，目前已启动 3 项临床试验，最快进展至 2b 期。
11 月 15 日，强生在美国肝病研究学会年会（AASLD2021）上公布了 JNJ-3989 在 2b 期临床 REEF-1 研究中的数据。REEF-1 ( NCT03982186 ) 是一项随机、双盲、主动对照 2b 期多中心临床研究，评估 JNJ-3989 和/或口服衣壳组装调节剂 JNJ-6379 与口服核苷类似物（NA）联用治疗目前未治疗 (CNT) 或病毒抑制 (VS) 的乙肝 e 抗原（HBeAg）阳性患者或阴性慢性乙肝患者。研究主要终点为第 48 周时满足核苷类药物停药标准（ALT <3x ULN、HBV DNA <LLOQ、HBeAg 阴性 [<LLOQ] 和 HBsAg <10 IU/mL）的患者比例。
结果显示，截至 72 周随访，JNJ-3989 200mg + NA 组满足停药标准的患者比例最高，达到 29.7%。
JNJ-75220795，针对 NASH
JNJ-75220795 基于 Arrowhead 的专有 TRIM TM 平台开发，旨在降低 PNPLA3 在肝脏中的表达，从而作为非酒精性脂肪肝（NASH）患者的潜在疗法。这项合作在 11 月 17 日刚刚披露。目前，这款产品处于 1 期临床。
另据 Insight 数据库，同靶点在研药物还包括阿斯利康与 Ionis 合作的 AZD2693（ION839），这是一款针对 PNPLA3 的反义寡核苷酸药物（ASO）；以及安进的 AMG 609，同样属于 siRNA 药物。目前这两款新药都处于 1 期临床阶段。
来自：阿斯利康
来自：安进 pipeline
另外，强生和 Arrowhead 还有 2 款合作项目（ARO-JNJ2、ARO-JNJ3），目前还处于临床前开发阶段，尚未披露靶点及适应症。
罕见肝病领域：合作武田
Arrowhead 与武田的合作在 2020 年 6 月达成。在该笔交易中，武田向 Arrowhead 支付 3 亿美元首付款，潜在开发、监管和商业化里程碑付款达到 7.4 亿美元，总额同样超过了 10 亿美元。两家公司将共同开发治疗罕见病α-1 抗胰蛋白酶（AAT）相关肝病的药物 ARO-AAT，交易时处于临床 II 期研发阶段。目前其 II/III 期临床正在进行中。
ARO-AAT 临床试验详情
来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
α-1 抗胰蛋白酶蛋白缺陷（AATD）是一种罕见的遗传性疾病，与儿童和成人肝病以及成人肺部疾病相关。α-1 抗胰蛋白酶（AAT）主要由肝细胞合成和分泌，其功能是抑制分解正常结缔组织的酶。最常见的致病变异体是 Z 突变体，由于一个氨基酸的变化导致蛋白的不正确折叠。突变蛋白不能有效分泌，在肝细胞内聚集成小球，从而引发持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化，增加肝细胞癌的风险。
携带纯合子 PiZZ 基因型的患者体内功能性 AAT 严重缺乏，导致肺部疾病和肝脏疾病。然而，目前没有针对肝脏表现的具体治疗方法。肝移植是这些患者唯一的治疗方法，但是肝移植治疗极为复杂，且因并发症导致的发病率和死亡率较高，患者仍然存在显著未得到满足的需求。
ARO-AAT 旨在消除导致 AATD 患者发展为进展性肝病的突变α-1 抗胰蛋白酶 （Z-AAT）蛋白的产生，有望成为业界首创的全新治疗方案。基于 RNAi 的作用机制，ARO-AAT 有潜力治疗 AATLD 的潜在病因，从而帮助患者避免肝脏移植和与之相关的合并症，使肝脏再生和修复。
心血管领域：合作安进
2016 年 9 月 29 日，安进与 Arrowhead 就 Lp(a) 靶向 siRNA 疗法 AMG890 达成合作。这笔交易包括 3500 万美元首付款、2150 万美元股权投资，以及最高 6.17 亿美元的后续里程碑、选择权款项。
AMG890（Olpasiran）此前已获得 FDA 的快速通道认定，目前正处于临床 2 期阶段。Lp(a) 即脂蛋白(a)，是心肌梗塞和其他动脉粥样硬化事件的危险因素之一，通过靶向 Lp(a) ，AMG890 被开发用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，以降低心血管事件风险。据 Insight 数据库，6 月 25 日安进在国内首次启动这款新药的 1 期临床。
来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
在 2020 AHA 会议上，AMG890 公布了首次人体试验结果。结果显示，AMG890 安全性及耐受性良好，可显著降低 Lp(a) ，在剂量 ≥ 9mg 时观察到其降低 Lp(a) 的中位值 ＞ 90%；同时 AMG890 疗效持续时间长，在 ≥9 mg 剂量组疗效可持续 3 ~ 6 个月，有望实现每季度或半年一次给药。
来自：2020 AHA
根据 Insight 数据库，安进最初于 2020 年 11 月首次在国内递交临床试验申请，2021 年获批临床。该药是一款潜在的重磅品种，据奥本海默在一份报告中表示，Olpasiran 有潜力推动安进的长期增长，预计 2030 年销售额将达到 15 亿美元。
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编辑：加一
PR 稿对接：微信 insightxb
投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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